Пробы Соль, альфа pvp Неаполь
Мефедрон
Кристалл
Мефедрон
Мука
Скорость
Синий Кристалл
Скорость
Белый Кристалл
Пробы Соль, альфа pvp Неаполь
Химические структуры аналогов рапамицина, таких как эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, умиролимус и зотаролимус, представлены ниже. В одном из вариантов осуществления изобретения, таким количеством является количество, эффективное для ингибирования фосфорилирования белка S6K. В одном из вариантов осуществления изобретения, доставляемая доза составляет 20 или 50 микрограммов. Предпочтительными поверхностно-активными веществами также являются полиглицерилполирицинолеаты Polymuls. Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики возрастных заболеваний и расстройств у человека, нуждающегося в таком лечении, где указанные способы включают стадию введения в легкие индивидуума аэрозольного препарата согласно изобретению. В одном из вариантов осуществления изобретения, пропеллент-содержащий препарат включает сжатый воздух, диоксид углерода, азот или ожиженный пропеллент, выбранный из группы, состоящей из н-пропана, н-бутана, изобутана или их смесей, или 1,1,1,2-тетрафторэтана HFAa и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана HFA или их смесей, в присутствии или в отсутствии полярного сорастворителя, такого как спирт. В патенте США No. В контексте настоящего описания, термин «аэрозоль» означает коллоидную систему, в которой дисперсная фаза состоит из твердых или жидких частиц, и в которой диспергируемой средой является газ. В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы сухого порошка могут быть получены путем осаждения из надкритического или субкритического раствора. Предпочтительно, при использовании аэрозольных препаратов в виде сухих порошков, содержащих рапамицин, носитель, если он присутствует, выбран из группы, состоящей из сахарида и спирта ряда сахаров. Предпочтительно, введение композиции способами согласно изобретению в комбинации с проведением одного или более дополнительных курсов лечения будет приводить к вырабатыванию синергического ответа у индивидуума, страдающего таким заболеванием или расстройством. Эта технология может также называться технологией «формования-заполнения-сварки» или «формования-заполнения».
Председатель конференции – акад. РАН А.М. МУЗАФАРОВ. ОРГАНИЗАЦИОННЫЙ КОМИТЕТ чл.-корр. РАН Озерин А.Н. (со-председатель) д.х.н. Чвалун С.Н. (со-председатель). Как купить Гидропоника Северодвинск? Кальяри Сардиния Новосиб. [email protected][
В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция также включает фосфолипид, антиоксидант или химический стабилизатор. Может быть также добавлен, но необязательно, агент, повышающий стабильность, такой как динатрий-EDTA на уровне ниже 0,01 масс. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат также содержит полигидроксиспирт, такой как пропиленгликоль. В одном из вариантов осуществления изобретения, газом является воздух, а препаратом является препарат в форме раствора, подходящего для введения с помощью аэрозольного ингалятора, или препарат в форме сухого порошка, подходящего для введения с помощью устройства для ингаляции сухих порошков. В одном из вариантов осуществления изобретения, дисперсная фаза аэрозоля состоит из жидких частиц или капелек. В некоторых вариантах осуществления изобретения, способы согласно изобретению являются эффективными для лечения заболевания или расстройства у индивидуума, страдающего таким заболеванием или расстройством. В одном из вариантов осуществления изобретения, контейнеры представляют собой полимерные сосуды, а предпочтительно, полиэтиленовые сосуды. В некоторых вариантах осуществления изобретения, добавкой является поверхностно-активное вещество, которое служит для предотвращения агрегации спекания или кристаллизации , и, тем самым, для обеспечения подачи равномерной дозы и или альтернативно нужной фракции тонкодисперсных частиц FPF.
A-PVP Кристаллы бесплатные пробы Самарканд
В одном из аспектов этого варианта осуществления изобретения, рапамицин присутствует в пропелленте в виде суспензии. Неожиданным также явился тот факт, что даже относительно высокие количества рапамицина, доставляемого непосредственно в легкие, не вызывают токсичности в ткани легких. Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот являются подходящими поверхностно-активными веществами, используемыми в вариантах осуществления настоящего изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения, композицию вводят один или два раза в день в течение периода времени, выбранного из периодов времени от 1 до 3 недель, менее, чем одного месяца, от 1 до 2 месяцев, от 2 до 3 месяцев или от 3 дл 4 месяцев. После проведения реакции связывания пальмитатной цепи с витамином С образуется аскорбилпальмитат. Резервуар может представлять собой камеру, встроенную в устройство, капсулу или блистерную упаковку, или подобный заранее приготовленный резервуар, который вставляют в устройство перед его запуском. Другими подходящими добавками, которые могут быть использованы в вариантах осуществления настоящего изобретения, являются аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, цистин, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, гистидин, пролин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин и их производные. Подходящие пропелленты известны специалистам, и ими являются, например, замещенные галогеном углеводороды, например, фтор-замещенные метаны, этаны, пропаны, бутаны, циклопропаны или циклобутаны, а в частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан HFAa и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан HFA или их смеси. Предпочтительными производными являются производные полиэтиленгликоля. В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы рапамицина размером от 1 до 4 или от 2 до 3 микрон получают методом мокрого формования, который включает приготовление суспензии рапамицина, микрофлюидизацию этой суспензии и сушку полученных частиц распылением с образованием сухого порошка. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат также содержит смачивающий агент или сорастворитель, такой как этанол. В одном из вариантов осуществления изобретения, отношение лекарственного средства к носителю составляет в пределах приблизительно от 0,5 до 20 масс. Резурвуар может представлять собой камеру, встроенную в устройство, капсулу или блистерную упаковку. Препарат pMDI является подходящим для доставки с помощью такого устройства, как ингалятор с дозатором, работающий под давлением pMDI.
Количество лекарственного средства, доставляемого в легкие пациента из устройства для доставки, называется «вдыхаемой дозой». Так, например, агент может быть введен путем ингаляции, внутривенно, перорально или интраназально. В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция не содержит одной или более добавок или одного или более наполнителей, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, лецитина, EDTA, блоксополимера и циклодекстрина. Количество фосфолипида, если он присутствует, слишком мало для образования липосом или для осаждения рапамицина. Предпочтительно, лекарственное средство микронизируют так, чтобы частицы имели средний диаметр в пределах 10 микрон или менее. Ультразвуковые аэрозольные ингаляторы работают на основе механической энергии вибрации пьезоэлектрического кристалла, генерирующего вдыхаемые жидкие капельки, и эти аэрозольные ингаляторы поставляются, например, компаниями Omron Healthcare, Inc. В одном из вариантов осуществления изобретения, носителем является лактоза, в частности, в форме моногидрата.
Таким образом, необходимо разработать фармацевтические препараты на основе рапамицина, его пролекарств, производных и аналогов, которые могли бы быть безопасно доставлены в легкие, предпочтительно, путем ингаляции, для того, чтобы получить более эффективную лекарственную форму для лечения и профилактики заболеваний и расстройств, вызываемых посредством пути передачи сигнала TOR, где такая лекарственная форма позволяет снизить или устранить токсичность и побочные эффекты, ассоциированные с введением пероральных лекарственных форм рапамицина. Предпочтительно носитель содержит смесь двух различных носителей, наиболее предпочтительно носитель состоит из смеси двух различных лактозных носителей. В одном из вариантов осуществления изобретения, рапамицин вводят один раз в день. Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики возрастных заболеваний и расстройств у человека, нуждающегося в таком лечении, где указанные способы включают стадию введения в легкие индивидуума аэрозольного препарата согласно изобретению. Настоящее изобретение относится к композициям и способам, применяемым для лечения и профилактики возрастных заболеваний и расстройств у человека, где указанные способы включают введение рапамицина в дыхательные пути, предпочтительно, в легкие, путем ингаляции. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде раствора является стерильным.
A-PVP Кристаллы бесплатные пробы Самарканд – Telegraph
И во-вторых, по мере увеличения pH, фракция аскорбилпальмитата превращается в более растворимую соль, такую как аскорбилпальмитат натрия. В настоящем изобретении, в качестве добавок могут быть также использованы их соли. Не растворимые в воде лекарственные средства обычно растворяются в органических растворителях. Способы и композиции согласно изобретению являются эффективными для проведения антивозрастной терапии и для лечения и профилактики возрастных заболеваний и расстройств у индивидуума, а предпочтительно, у человека. Но при проведении этих процедур, часто наблюдаются значительные отклонения в растворении активного вещества, что влияет на его биологическую доступность. Другие соединения могут быть получены путем проведения реакции взаимодействия такой кислоты с другой группой на витамине, такой как гидрокисльная группа, с образованием связи, такой как сложноэфирная связь и т. Микронизированные частицы такого размера могут быть получены методами известными специалистам, например, путем механического измельчения помола , осаждения из субкритических или надкритических растворов, сушки распылением, сушки вымораживанием или лиофилизации. Специалистам известны и другие производные, которыми являются, например, O-замещенное производное, в котором гидроксильная группа на циклогексильном кольце сиролимуса заменена -OR1, где R 1 представляет собой, но необязательно, замещенный алкил, ациламиноалкил или аминоалкил. В одном из вариантов осуществления изобретения, одна или более добавок включают одно или более поверхностно-активных веществ или состоят из них. Этот препарат может также содержать, но необязательно, неионное поверхностно-активное вещество, а предпочтительно, ПЭГ , или полисорбат, предпочтительно, полисорбат 80 «PS80» , фосфолипид, а предпочтительно, природный фосфолипид, такой как лецитин, а предпочтительно, гидрогенизированный лецитин сои, и антиоксидант или стабилизатор, а предпочтительно, динатрий-EDTA. В одном из вариантов осуществления изобретения, общая суточная доза, вводимая индивидууму, составляет менее, чем 0,5 мг или менее, чем 0,25 мг в день.
В этом контексте, термины «не-восприимчивый» к лечению и «не поддающийся» лечению означают, что у данного индивидуума ответ на проведенную терапию не является клинически адекватным для ослабления одного или более симптомов, ассоциированных с указанным заболеванием или расстройством. Так, например, размер частиц определяют как среднемассовый аэродинамический диаметр MMAD. В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция является подходящей для ее введения с помощью одного из устройств, таких как струйный ингалятор, ингалятор с вибрирующей и статической сеткой и ингалятор с отверстием. В одном из вариантов осуществления изобретения, средний диаметр MMAD или Dv50 частиц рапамицина или его пролекарства или производного в композиции в виде сухого порошка, описанной в настоящей заявке, составляет от 0,5 до 10 микрон, от 0,5 до 6 микрон, от 1 до 5 микрон, от 1 до 4 микрон, от 1 до 3 микрон или от 2 до 3 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения, в стадии введения композиции индивидууму продуцируются частицы, содержащие рапамицин и имеющие среднечисленный диаметр в пределах от 0,5 до 6 микрон. После запуска устройства для доставки, из матрицы высвобождается порция частиц лекарственного средства, в результате чего частицы лекарственного средства доставляются в дыхательные пути.
Как купить Гидропоника Северодвинск? Кальяри Сардиния Новосиб. [email protected][ ❎ ИСПОЛЬЗУЙТЕ ВПН, ЕСЛИ ССЫЛКА НЕ ОТКРЫВАЕТСЯ! ❎ В Телеграм переходить только по ССЫЛКЕ что ВЫШЕ! В поиске НАС НЕТ там только фейки! ≡.
Так, например, легочная токсичность после введения пролекарства сиролимуса, а именно, темсиролимуса, было зарегистрировано в году в отчете, где указано, что «интерстициальное заболевание легких представляет собой редкий побочный эффект, вызываемый введением темсиролимуса пациентам с раком почек». Кроме того, было продемонстрировано, что количество лекарственного средства в ткани легких, достигаемое описанными здесь способами, является эффективным для сообщения сильной биологической активности, включая ингибирование роста и жизнеспособность клеток, а также ингибирование фосфорилирования S6 в ткани-мишени. Специалистам известны и другие производные, которыми являются, например, O-замещенное производное, в котором гидроксильная группа на циклогексильном кольце сиролимуса заменена -OR1, где R 1 представляет собой, но необязательно, замещенный алкил, ациламиноалкил или аминоалкил. В этом контексте, термин «синергический» означает, что эффективность комбинации превышает аддидитвные эффекты, наблюдаемые при проведенни любого одного из этих курсов лечения. В одном из вариантов осуществления изобретения, композицию согласно изобретению вводят индивидууму один раз в день. В результате этого был достигнут значительно более высокий терапевтический индекс рапамицина при его введении в соответствии с настоящим изобретением.
Примерами водорастворимых витаминов и их производных являются, но не ограничиваются ими, ацетиамин, бенфотиамин, пантотеновая кислота, цетотиамин, циклотиамин, декспантенол, ниацинамид, никотиновая кислота, 5-фосфат пиридоксаля, аскорбат никотинамида, рибофлавин, фосфат рибофлавина, тиамин, фолиевая кислота, дифосфат менадиола, бисульфит менадиона-натрия, менадоксим, витамин B12, витамин K5, витамин K6, витамин K6 и витамин U. Предпочтительным поверхностно-активным веществом этого класса является эфир ПЭГ и холестерина Solulan C В одном из вариантов осуществления изобретения, вдыхаемая доза составляет приблизительно 20 микрограммов, приблизительно 50 микрограммов или приблизительно микрограммов. Примерами таких кристаллических носителей являются моногидрат лактозы и моногидрат глюкозы. В одном из вариантов осуществления изобретения, полимерный сосуд изготавливают путем выдувного формования, а затем сразу, после его заполнния препаратом, подвергают термосварке. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде водного раствора не содержит одной или более добавок или одного или более наполнителей, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, лецитина, EDTA, блоксополимера и циклодекстрина. Предпочтительно, количество неионного поверхностно-активного вещества составляет менее, чем м.
В этом контексте, термины «не-восприимчивый» к лечению и «не поддающийся» лечению означают, что у данного индивидуума ответ на проведенную терапию не является клинически адекватным для ослабления одного или более симптомов, ассоциированных с указанным заболеванием или расстройством. Существует ряд сложных эфиров ПЭГ-сорбитана и жирной кислоты, и эти сложные эфиры являются подходящими для их использования в качестве поверхностно-активных веществ в вариантах осуществления изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения, стерильный фильтрат переносят из сосуда для сбора в контейнер с крышкой в асептических условиях. В другом методе получения препарата используется кристаллический порошок. В одном из вариантов осуществления изобретения, антиоксидантом или химическим стабилизатором является EDTA. Поверхностно-активными веществами, также подходящими для использования в композициях вариантов осуществления изобретения, являются сложные диэфиры полиэтиленгликоля и жирной кислоты. В одном из вариантов осуществления изобретения, полимерный сосуд изготавливают путем выдувного формования, а затем сразу, после его заполнния препаратом, подвергают термосварке.
Пробы Соль, альфа pvp Неаполь А29, a-pvp, MDPV наркотик Неаполь – Telegraph
И в этом случае, такие соединения могут иметь низкую токсичность и высокое отношение польза-риск, а поэтому они могут быть использованы в качестве добавок в вариантах осуществления настоящего изобретения. Эти побочные эффекты наблюдались в условиях системного введения в кровоток относительно высоких концентраций лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат адаптирован для его введения один раз в день. В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольные препараты согласно изобретению могут быть введены в комбинации с одним или более курсами лечения возрастного заболевания или расстройства. В одном из вариантов осуществления изобретения, микрочастицы состоят из частиц лекарственного средства, имеющих средний диаметр приблизительно от 0,1 до 10 микрон или приблизительно от 1 до 5 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения, количество рапамициновой композиции в аэрозольном препарате составляет 20, 40, 50, , или микрограммов. Настоящее изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям, применяемым для доставки в легкие путем ингаляции, где указанные композиции содержат рапамицин для предотвращения старения и для профилактики и лечения возрастных заболеваний, состояний и расстройств. В контексте этого варианта осуществления изобретения, рапамицин приготавливают в виде тонкодисперсного порошка, суспендированного в ожиженном пропелленте или в смеси пропеллентов. В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция не содержит одной или более добавок или одного или более наполнителей, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, лецитина, EDTA, блоксополимера и циклодекстрина. В одном из вариантов осуществления изобретения, два различных носителя присутствуют в отношении в пределах или Блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена POE-POP представляют собой уникальный класс полимерных поверхностно-активных веществ.
Принимая во внимание широко распространенное мнение о возможной рапамицин-индуцированной легочной токсичности, следует отметить, что фармацевтическая композиция, содержащая рапамицин для доставки в легкие, уже не рассматривается как ценное терапевтическое средство для лечения человека. Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения, композицию доставляют интраназально. Предпочтительно, вышеупомянутые терапевтические уровни достигаются путем введение описанного здесь аэрозольного препарата один раз в день. В одном из вариантов осуществления изобретения, контейнер или сосуд, заполненный стерильным препаратом в виде водного раствора согласно изобретению, приготавливают способом, включающим стадии формования сосуда посредством выдувного формования с последующим непосредственным заполнением сосуда стерильно отфильтрованным препаратом согласно изобретению в асептических условиях, и термосваркой сосуда сразу после его заполнения. Yi et al.
А29, a-pvp, MDPV наркотик Неаполь
В одном из вариантов осуществления изобретения, количество вводимого рапамицина составляет менее, чем микрограммов, менее, чем микрограммов, менее, чем 50 микрограммов, менее, чем 20 микрограммов, или менее, чем 10 микрограммов. В одном из вариантов осуществления изобретения, устройство DPI адаптируют для доставки сухого порошка из капсулы или блистерной упаковки, содержащей единичную дозу сухого порошка, или устройство для ингаляции сухого порошка многократными дозами адаптируют для доставки, например, мг сухого порошка за одно включение. В соответствии с хорошо известными методами, превращение кристаллической формы лекарственного средства с низкой растворимостью в аморфную форму может значительно повысить растворимость этого лекарственного средства. Химические структуры аналогов рапамицина, таких как эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, умиролимус и зотаролимус, представлены ниже. В одном из вариантов осуществления изобретения, растительное масло выбирают из оливкового масла, сафлорового масла и соевого масла. Количество ограничено. В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольные рапамициновые композиции согласно изобретению не содержат комбинации сложного эфира жирной кислоты и полимера. В одном из вариантов осуществления изобретения, дисперсная фаза аэрозоля состоит из твердых частиц. В одном из вариантов осуществления изобретения, контейнер или сосуд, заполненный стерильным препаратом в виде водного раствора согласно изобретению, приготавливают способом, включающим стадии формования сосуда посредством выдувного формования с последующим непосредственным заполнением сосуда стерильно отфильтрованным препаратом согласно изобретению в асептических условиях, и термосваркой сосуда сразу после его заполнения. В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция в виде сухого порошка содержит смесь из двух или более носителей. В одном из вариантов осуществления изобретения, в стадии введения композиции индивидууму продуцируются частицы, содержащие рапамицин и имеющие среднечисленный диаметр в пределах от 0,1 до 10 микрон. Если носитель состоит из смеси двух различных носителей, то каждый носитель состоит из частиц различных размеров, измеренных как средний диаметр частиц. В одном из вариантов осуществления изобретения, способы согласно изобретению включают введение рапамицина в легкие в комбинации с одним или более дополнительными курсами терапии.
В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат также содержит смачивающий агент или сорастворитель, такой как этанол. В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы носителя имеют диаметр в пределах от 1 до микрон, от 30 до микрон или менее, чем 10 микрон. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат также содержит полигидроксиспирт, такой как пропиленгликоль. В одном из вариантов осуществления изобретения, в способах и композициях согласно изобретению используется рапамицин сиролимус. В другом варианте осуществления изобретения, считается, что индивидуум восприимчив к лечению заболевания или расстройства, если у него наблюдается ослабление или стабилизация одного или более симптомов, ассоциированных с таким заболеванием или расстройством то есть, если эти симптомы не обостряются при проведении данного курса лечения. Таким образом, необходимо разработать фармацевтические препараты на основе рапамицина, его пролекарств, производных и аналогов, которые могли бы быть безопасно доставлены в легкие, предпочтительно, путем ингаляции, для того, чтобы получить более эффективную лекарственную форму для лечения и профилактики заболеваний и расстройств, вызываемых посредством пути передачи сигнала TOR, где такая лекарственная форма позволяет снизить или устранить токсичность и побочные эффекты, ассоциированные с введением пероральных лекарственных форм рапамицина. Некоторыми ПЭГ-алкилфеноловыми поверхностно-активными веществами, используемыми в вариантах осуществления изобретения, являются эфир ПЭГнонилфенола и эфир ПЭГоктилфенола, тилоксапол, октоксинол и ноноксинол. Please submit your DMCA takedown request to dmca telegram. В одном из вариантов осуществления изобретения, части компонентов композиции сначала стерилизуют подходящим способом, включая стерильную фильтрацию жидких компонентов и облучение или автоклавирование твердых веществ или жидкостей, где указанный способ также включает поддержание стерильности стерильных компонентов путем их упаковки в герметичные контейнеры, объединение компонентов в сосуде для смешивания в соответствующих пропорциях, и заполнение контейнера с крышкой полученным продуктом, где все эти процедуры проводят в асептических условиях. В другом варианте осуществления изобретения, рапамицин приготавливают в виде пропеллент-содержащего препарата, который также называется здесь общим термином «препарат pMDI». Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции согласно изобретению в форме распыляемого водного раствора, где указанный способ включает стерильную фильтрацию раствора через фильтр с размером пор 0,2 микрона или менее, и сбор стерильного фильтрата в сосуде для сбора в асептических условиях. Аэрозольные ингаляторы, управляемые компрессором, работают на основе струйной технологии, которая предусматривает использование сжатого воздуха для получения жидкого аэрозоля.
Редколлегия. М.А. Барышникова канд. фарм. наук (отв. секретарь), Н.А. Батуринская,. О.А. Бочарова, д-р биол. наук, проф. (Москва). Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. ФБУН «Федеральный научный центр медико-.
Пробы Соль, альфа pvp Неаполь
В заявке на патент США No. Эти сложные эфиры и ангидриды растворяются в органических растворителях, таких как этанол, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат. Эти характеристики препарата определяют известными методами, например, описанными в Фармакопее США или в Европейской Фармакопее, например, в главе USP и в монографии 2. В одном из вариантов осуществления изобретения, ткань выбрана из группы, состоящей из ткани легких, сердца, почек, головного мозга, печени и глаза. Пропеллент, предпочтительно, выбирают из 1,1,1,2-тетрафторэтана HFAa и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана HFA или их смесей. В другом методе получения препарата используется кристаллический порошок.
В одном из вариантов осуществления изобретения, частицы имеют средний диаметр приблизительно от 1,5 до 4 микрон, приблизительно от 1,5 до 3,5 микрон или приблизительно от 2 до 3 микрон. Nanomedicine Мокрому формованию могут быть подвергнуты лишь частицы лекарственного средства или дополнительные частицы, называемые средствами для помола. Они могут быть растворены в органических растворителях таких как этанол, ацетон и толуол и в воде. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, индивидуумом является человек. В соответствии с этим, такой способ применяется, главным образом, для обработки крупнодисперсных суспензий или коллоидных дисперсий, липосомных препаратов или эмульсий, которые не могут быть пропущены через субмикронный фильтр для стерилизации.
Пробы Соль, альфа pvp Неаполь Количество лекарственного средства в ткани легких неожиданно оказалось выше, чем это было предсказано в ранее проведенных исследованиях по пероральному и внутривенному введению. Так, например, легочная токсичность после введения пролекарства сиролимуса, а именно, темсиролимуса, было зарегистрировано в году в отчете, где указано, что «интерстициальное заболевание легких представляет собой редкий побочный эффект, вызываемый введением темсиролимуса пациентам с раком почек». Рапамицин, применяемый согласно его клинически одобренным показаниям, дает несколько известных побочных эффектов, включая токсическое действие на легкие в инструкции по приему RAPAMUNE имеется предупреждение, что этот препарат не показан пациентам при трансплантации легких , повышенный риск развития рака и симптомы, напоминающие диабет. В этом контексте, термин «тонкодисперсный» относится к размеру вдыхаемых частиц как обсуждается выше. Резервуар может представлять собой камеру, встроенную в устройство, капсулу или блистерную упаковку, или подобный заранее приготовленный резервуар, который вставляют в устройство перед его запуском.
Председатель конференции – акад. РАН А.М. МУЗАФАРОВ. ОРГАНИЗАЦИОННЫЙ КОМИТЕТ чл.-корр. РАН Озерин А.Н. (со-председатель) д.х.н. Чвалун С.Н. (со-председатель).
В одном из вариантов осуществления изобретения, количеством рапамициновой композиции в аэрозольном препарате является количество, эффективное для достижения вдыхаемой дозы микрограммов, доставляемых в легкие. В одном из вариантов осуществления изобретения, рапамицин инкапсулирован в фармацевтически приемлемом соединении, веществе или матрице. В одном из вариантов осуществления изобретения, композициями согласно изобретению являются однофазные водные растворы, стерилизованные методом стерилизации на фильтре. В другом варианте осуществления изобретения, рапамицин доставляется в форме аэрозольных частиц из контейнера или дозатора, работающего под давлением и содержащего описанный выше подходящий пропеллент в комбинации с пропеллент-содержащими препаратами. В настоящем изобретении, в качестве добавок могут быть также использованы их соли. Препарат в виде сухого порошка является подходящим для его использования в устройстве для ингаляции сухих порошков DPI или в ингаляторе с дозатором, работающем под давлением pMDI. Рапамицин ассоциируется с легочной токсичностью, обычно проявляющийся в форме интерстициального пневмонита, но был также зарегистрирован случай альвеолярного протеиноза легких. В одном из вариантов осуществления изобретения, жидким носителем является 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан или их смесь. Хотя в некоторых более ранних публикациях, таких как патент США No. В одном из вариантов осуществления изобретения, вдыхаемая доза, доставляемая в легкие, также называется доставляемой дозой DD или испускаемой дозой ED , и составляет в пределах от 10 миллиграммов до 2,5 миллиграмма, предпочтительно, менее, чем 0,5 миллиграмма. Обычно, рапамицин представляет собой смесь изомеров В и С. Перекрестная ссылка на родственные заявки.
В одном из вариантов осуществления изобретения, общая суточная доза, вводимая индивидууму, составляет менее, чем 0,5 мг или менее, чем 0,25 мг в день. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде водного раствора состоит из рапамицина, воды, этанола и низкомолекулярного полиола, выбранного из глицерина и пропиленгликоля. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат содержит рапамицин, пропеллент и растительное масло. Соединения, в которых присутствует аминогруппа или другая основная группа, могут быть легко модифицированы путем проведения простой реакции взаимодействия кислоты с основанием, где указанная кислота содержит гидрофобную группу, например, жирная кислота а в частности, лауриновая, олеиновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая или 2-этилгексановая кислота , слаборастворимая аминокислота, бензойная кислота, салициловая кислота или кислотный жирорастворимый витамин такой как рибофлавин. Альфа пвп как и его родственник МДПВ появился как дизайнерский наркотик в. Предпочтительным поверхностно-активным веществом этого класса является эфир ПЭГ и холестерина Solulan C
В одном из вариантов осуществления изобретения, количество рапамицина в разовой дозе описанной здесь композиции в виде сухого порошка составляет приблизительно от 5 до микрограммов или приблизительно от до микрограммов, или приблизительно от 50 до микрограммов. Из-за относительно высокой энергии, затрачиваемой в процессе микронизации, в некоторых вариантах осуществления изобретения, желательно, чтобы совместно микронизируемая смесь рапамицина включала носитель. Гидролизованными ангидридами или сложными эфирами являются кислоты или спирты, которые растворяются в воде и могут эффективно доставлять лекарственные средства из данного устройства в стенки сосуда. Эти характеристики препарата определяют известными методами, например, описанными в Фармакопее США или в Европейской Фармакопее, например, в главе USP и в монографии 2. В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольный препарат представляет собой сухую порошковую композицию, подходящую для ее доставки путем ингаляции. Настоящее изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям, применяемым для доставки в легкие путем ингаляции, где указанные композиции содержат рапамицин для предотвращения старения и для профилактики и лечения возрастных заболеваний, состояний и расстройств. В растворе, изомеры В и С рапамицина являются взаимопревращающими, в результате чего достигается равновесие. Давно известно, что соединения этого общего класса являются безопасными и имеют высокое отношение польза-риск, а поэтому они могут быть использованы в качестве добавок в вариантах осуществления настоящего изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения, такие способы включают введение индивидууму композиции для ингаляции, содержащей рапамицин в подходящем носителе и, необязательно, одну или более добавок. Предпочтительно, количество неионного поверхностно-активного вещества составляет менее, чем м.
Редколлегия. М.А. Барышникова канд. фарм. наук (отв. секретарь), Н.А. Батуринская,. О.А. Бочарова, д-р биол. наук, проф. (Москва).
В случае использования водных и других несжиженных жидких систем, для распыления препаратов применяются различные аэрозольные ингаляторы включая аэрозольные ингаляторы небольшого объема. Среди этих эфиров, предпочтительными гидрофобными поверхностно-активными веществами являются монолаурат сорбитана Arlacel 20 , монопальмитат сорбитана Span , моноолеат сорбитана Span и моностеарат сорбитана. Это свойство является особенно ценным для нанесения покрытий в медицинских устройствах, поскольку это упрощает процесс приготовления и нанесения покрытий и сообщает хорошие адгезивные свойства. Подходящими поверхностно-активными веществами, используемыми в вариантах осуществления изобретения, являются эфиры полиэтиленгликоля и алкиловых спиртов. Каждая капсула или блистерная упаковка может содержать от 1 до миллиграммов композиции в виде сухого порошка. Мокрому формованию могут быть подвергнуты лишь частицы лекарственного средства или дополнительные частицы, называемые средствами для помола. Примерами фармацевтически приемлемых носителей, используемых в композициях согласно изобретению, являются, но не ограничиваются ими, носители в виде сухих порошков, такие как лактоза, манноза, аминокислоты, циклодекстрин, дипальмитилфосфатидилхолин, пропелленты на основе углеводородов и фтористых углеводородов, сжиженные газы, стерильные жидкости, вода, забуференный физиологический раствор, этанол, полиол например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т. В одном из вариантов осуществления изобретения, соединением, используемым в аэрозольных препаратах и способах согласно изобретению, является производное рапамицина аналог , выбранное из группы, состоящей из аналогов рапамицина, таких как эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, умиролимус и зотаролимус. Эти термины относятся к животному, а предпочтительно, к млекопитающему, включая млекопитающих, не являющихся приматами например, коров, свиней, лошадей, кошек, собак, крыс и мышей , и приматов например, шимпанзе, обезьян, таких как собакоподобные обезьяны, и человек , а более предпочтительно, человека. Эмпирическим параметром, обычно испольуемым для характеризации относительной гидрофильности и гидрофобности поверхностно-активных веществ, является гидрофильно-липофильный баланс величина «ГЛБ». В одном из вариантов осуществления изобретения, аэрозольной композицией согласно изобретению является сухой порошок, содержащий микронизированные частицы рапамицина или его пролекарства или производного, используемые в качестве терапевтического средства также называемого «лекарственным средством» , где указанные частицы имеют диаметр от 0,1 до 10 микрон и средний диаметр приблизительно от 0,5 до 4,5 микрон, приблизительно от 1 до 4 микрон, приблизительно от 1 до 3,5 микрон, приблизительно от 1,5 до 3,5 микрон, или приблизительно от 2 до 3 микрон. Химические структуры аналогов рапамицина, таких как эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, умиролимус и зотаролимус, представлены ниже. Chougale, et al. В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция не содержит коллоидных структур, выбранных из мицелл и липосом. В одном из вариантов осуществления изобретения, композицией является распыляемый препарат в виде водного раствора, состоящий из рапамицина сиролимуса или его пролекарства или производного, растворенных в воде и этаноле; и низкомолекулярного полиола и, необязательно, поверхностно-активного вещества.
Этот препарат может также содержать, но необязательно, неионное поверхностно-активное вещество, а предпочтительно, ПЭГ , или полисорбат, предпочтительно, полисорбат 80 «PS80» , фосфолипид, а предпочтительно, природный фосфолипид, такой как лецитин, а предпочтительно, гидрогенизированный лецитин сои, и антиоксидант или стабилизатор, а предпочтительно, динатрий-EDTA. Количество рапамицина в водном растворе составляет приблизительно от 0, до 0,01 процентов масс. В одном из вариантов осуществления изобретения, лекарственное средство присутствует в виде тонкодисперсного порошка, содержащего фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение основано на неожиданном открытии фармакокинетических свойств рапамициновой композиции, приготовленной как описано в настоящей заявке. Не растворимые в воде лекарственные средства могут быть растворены в органическом растворителе вместе с этими сложными эфирами и ангидридами, а затем, они могут быть легко нанесены на медицинское устройство с последующим их гидролизом при высоких значениях рН. В одном из вариантов осуществления изобретения, соединением, используемым в аэрозольных препаратах и способах согласно изобретению, является производное рапамицина аналог , выбранное из группы, состоящей из аналогов рапамицина, таких как эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, умиролимус и зотаролимус. Уникальная структура этих поверхностно-активных веществ, состоящая из гидрофильных групп POE и гидрофобных групп POP в хорошо определенных отношениях и положениях, образует широкий ряд поверхностно-активных веществ, подходящих для их использования в вариантах осуществления настоящего изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения, общая суточная доза рапамицина, вводимого индивидууму, составляет в пределах менее, чем 0,5 миллиграммов или менее, чем 0,25 миллиграмма в день. В этой связи следует отметить, что вещество носителя поглощает некоторое количество энергии микронизации, что может негативно влиять на структуру рапамицина. Drug Deliv. В одном из вариантов осуществления изобретения, соединение, используемое в аэрозольных препаратах и способах согласно изобретению, выбрано из группы, состоящей из сиролимуса, темсиролимуса и эверолимуса. Затем, суспензию хранят в герметично закрытой канистре под давлением, достаточным для поддержания пропеллента в жидкой форме. В одном из вариантов осуществления изобретения, препарат в виде водного раствора не содержит одной или более добавок или одного или более наполнителей, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, лецитина, EDTA, блоксополимера и циклодекстрина. В одном из вариантов осуществления изобретения, низкомолекулярным полиолом является глицерин или пропиленгликоль или их смесь.
Пробы Соль, альфа pvp Неаполь - купить закладку: скорость кристаллы, шишки, героин, кокаин, мдма, гашиш, амфетамин, мефедрон.
Предпочтительно, контейнеры представляют собой контейнеры, содержащие единичную дозу. В одном из вариантов осуществления изобретения, композицию согласно изобретению вводят индивидууму один раз в день. В другом варианте осуществления изобретения, синергический эффект проявляется полным отсутствием или снижением побочных или нежелательных эффектов, ассоциированных с применением любой отдельно проводимой терапии, включенной в данную комбинированную терапию. Рапамицин и его производные также описаны в публикации Nishimura, T. В одном из вариантов осуществления изобретения, количеством рапамициновой композиции в аэрозольном препарате является количество, эффективное для ингибирования биологической активности mTORC1. Предпочтительно, введение фармацевтической композиции, содержащей рапамицин или его пролекарство или производное, способами согласно изобретению в комбинации с проведением одного или более дополнительных курсов лечения будет приводить к вырабатыванию синергического ответа у индивидуума, страдающего таким заболеванием или расстройством. В одном из вариантов осуществления изобретения, ингалятором является индуцируемый пропеллентом ингалятор, такой как устройство pMDI, которое высвобождает отмеренную дозу рапамицина после каждого включения этого устройства. В одном из вариантов осуществления изобретения, усредненный или средний диаметр частиц, содержащих описанные здесь композиции, измеряют как MMAD.
В одном из вариантов осуществления изобретения, сосуд получают посредством выдувного формования с последующим непосредственным переносом стерильного фильтрата в сосуд. Альтернативно, сухой порошок может быть получен путем сушки водного раствора, дисперсии или эмульсии лекарственного средства вымораживанием лиофилизации или путем комбинации сушки распылением и сушки вымораживанием. Примерами водорастворимых витаминов и их производных являются, но не ограничиваются ими, ацетиамин, бенфотиамин, пантотеновая кислота, цетотиамин, циклотиамин, декспантенол, ниацинамид, никотиновая кислота, 5-фосфат пиридоксаля, аскорбат никотинамида, рибофлавин, фосфат рибофлавина, тиамин, фолиевая кислота, дифосфат менадиола, бисульфит менадиона-натрия, менадоксим, витамин B12, витамин K5, витамин K6, витамин K6 и витамин U. В этом контексте, словосочетание «в суспензии» означает, что рапамицин присутствует в форме частиц, диспергированных в пропелленте. В одном из вариантов осуществления изобретения, композицию вводят один или два раза в день в течение периода времени, выбранного из периодов времени от 1 до 3 недель, менее, чем одного месяца, от 1 до 2 месяцев, от 2 до 3 месяцев или от 3 дл 4 месяцев. Один или более дополнительных агентов и рапамицин могут быть введены одним и тем же способом или различными способами. В одном из вариантов осуществления изобретения, в стадии введения композиции индивидууму продуцируются частицы, содержащие рапамицин и имеющие среднечисленный диаметр в пределах от 0,1 до 10 микрон. Размер агрегированных частиц может быть скорректирован увеличен или уменьшен для доставки либо вглубь легких, либо в верхние дыхательные пути, такие как верхняя бронхиальная область или слизистая носа. A meta-analysis of published trials, Acta oncologica , 51 7 , Не растворимые в воде лекарственные средства могут быть растворены в органическом растворителе вместе с этими сложными эфирами и ангидридами, а затем, они могут быть легко нанесены на медицинское устройство с последующим их гидролизом при высоких значениях рН. Хотя сам полиэтиленгликоль ПЭГ не обладает функцией поверхностно-активного вещества, однако, различные сложные эфиры ПЭГ-жирной кислоты обладают ценными свойствами поверхностно-активных веществ. В соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены аэрозольные препараты, содержащие лишь одну рапамициновую композицию, либо ее комбинацию с одним или более дополнительными терапевтическими средствами в одной и той же лекарственной форме.]
Эти соединения могут быть также конъюгированы или могут образовывать комплексы с гидрофобными группами или с поливалентными ионами с образованием амфифильных форм, которые имеют относительно высокие коэффициенты распределения октанола-воды и полярные группы. В одном из вариантов осуществления изобретения, порошок поставляется в форме единичной лекарственной форме с дозой от 5 мг до мг порошка на капсулу. После запуска устройства для доставки, из матрицы высвобождается порция частиц лекарственного средства, в результате чего частицы лекарственного средства доставляются в дыхательные пути. В одном из вариантов осуществления изобретения, введение рапамицина путем ингаляции способами согласно изобретению приводит к увеличению терапевтического индекса рапамицина. Количество рапамициновой композиции в аэрозольном препарате составляет приблизительно от 0,1 масс. Настоящее изобретение относится к способам и композициям, применяемым для лечения и профилактики возрастных заболеваний и расстройств у человека, нуждающегося в таком лечении.